Cómo los modelos celulares 3D darán forma al futuro del descubrimiento de fármacos

El descubrimiento de dianas y el desarrollo de fármacos depende en gran medida de modelos celulares 2D y modelos animales para descifrar la eficacia y el efecto tóxico de los candidatos a fármacos. Sin embargo, el 90% de los candidatos no consiguen superar los ensayos clínicos de fase III (1). Esto a menudo se debe a complicaciones que los modelos preclínicos no podían capturar. La actualización de estos modelos puede eludir el riesgo de fallo clínico y evitar posibles retrasos o la finalización de proyectos de desarrollo de fármacos. La sustitución de modelos de celdas 2D por modelos 3D autoorganizables es un paso hacia este objetivo. Sin embargo, este no es un proceso sencillo e introduce tantos problemas como beneficios añadidos.

La revisión del objetivo del fármaco analiza el pasado, el presente y el futuro de los modelos celulares en 3D con Kenneth Pryde, director asociado de Ciencias de la seguridad en el campo de la Oncología en AstraZeneca, Florian Fuchs, director de tecnología en HeartBeat.bio, y Shan Dhamija, vicepresidenta de Estrategia e Innovación en Dispositivos Moleculares.

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En esta mesa redonda, los principales expertos de la industria analizan la promesa de la biología 3D y los organoides para avanzar en el descubrimiento de fármacos. Examinan cómo superar los problemas implicados en la biología 3D y cómo será el futuro de la investigación de los organoides.

¿Son idóneos los cultivos celulares 2D y los modelos de animales durante el desarrollo de los fármacos?

Los modelos animales se utilizan ampliamente para los estudios de biología humana y el desarrollo de fármacos. Desde una perspectiva regulatoria y de seguridad, es necesario que una molécula de fármaco se someta a ensayos preclínicos en animales antes de los ensayos clínicos de fase I. Sin embargo, estas observaciones presintomáticas no siempre se han traducido en un rendimiento clínico, debido a la limitada evaluación de la farmacocinética y la farmacodinámica en los animales en comparación con los humanos. El Dr. Pryde enfatiza la necesidad de modelos in vitro: “Se requieren modelos in vitro adicionales para completar esos modelos animales a fin de ayudar a disminuir el riesgo de desgaste y problemas de seguridad que se manifiesten en la clínica, que los modelos animales no pudieron identificar”.

Aunque los modelos celulares 2D completan los estudios en animales y mejoran la precisión de la evaluación presintomática, sus limitaciones surgen con modelos de enfermedad cada vez más complejos y detección de fármacos dirigidos. Los modelos de celdas 2D tradicionales y los ensayos correspondientes no pueden recapitular eventos fisiológicos, como la comunicación célula-celda, las interacciones de la matriz célula-extracelular (ECM) y las restricciones físicas. Según Dhamija, un enfoque en las nuevas tecnologías es desproporcionado: “Aunque las nuevas herramientas permiten un descubrimiento preciso y matizado a mayor profundidad biológica a menos que cambiemos los sistemas de modelo, solo podremos encontrar mejor las respuestas incorrectas”.

¿Cómo prevalecen los modelos de celdas 3D sobre los modelos de celdas 2D?

Una de las principales razones por las que los modelos de celdas 3D se destacan es que, a diferencia de los modelos de celdas 2D, pueden representar mejor el entorno in vivo, haciéndolos más previsibles de los posibles efectos de un compuesto. Esto también les ayuda a tener un mejor rendimiento en los estudios de toxicología, ya que pueden predecir presintomáticamente los posibles riesgos. Desde esta perspectiva, los modelos celulares 3D mitigan los riesgos asociados con los falsos negativos o positivos en los estudios en animales.

Dado que los modelos animales siguen siendo indispensables en el desarrollo y las pruebas de los fármacos, también se pueden utilizar modelos celulares 3D para evaluar su importancia en la fisiología humana. Los modelos celulares que representan diferentes tejidos animales pueden ayudar a esclarecer la correlación entre la dinámica celular humana y animal que afecta a las respuestas inmunógenas y las alteraciones funcionales. La combinación de tipos de modelos da como resultado una visión más generalizada del tejido o el órgano estudiado a la vez que se reduce al mínimo el riesgo de malinterpretación de los datos.

Diferentes tipos de modelos de celdas 3D y sus ventajas

Se pueden clasificar los modelos celulares 3D en cuatro grupos principales: esferoides, modelos bioimpresos 3D, organoides y organ-on-a-chip. Los esferoides consisten en un grupo de células unidas entre sí para formar esferas. Los modelos biimpresos en 3D son un paso más allá, ya que introducen la complejidad espacial o las matrices extracelulares además de las células. Los organoides son pequeños cultivos de tejido tridimensional autoorganizados que se derivan de las células madre. La categoría final es Órgano en un chip que implementa la microfluídica para simular la circulación, los factores estresantes mecánicos y el impacto de las interacciones entre los diferentes tejidos.

Ejemplos de modelos de células en 3D de la parte superior izquierda: esferoides, organoides derivados de pacientes (o tumoroides), cardioides (organoides del corazón) y organoides de los pulmones.

Cada tipo de modelo 3D tiene sus propias ventajas y desventajas. Sin embargo, los organoides se utilizan ampliamente por varias razones. El Dr. Fuchs está a favor de los organoides sobre otros modelos 3D porque “tienen capacidades intrínsecas para la amplificación, lo que permite modelar todos los pasos del desarrollo en un tejido”. Sin embargo, reconoce las limitaciones, como la falta de un componente inmunógeno. Otro aspecto destacado de los organoides y esferoides, como enfatiza el Dr. Pryde, es su capacidad de ampliación y alto rendimiento, ya que ambos son factibles para las placas 384de -pocillos. Esto les permite ser empleados regularmente en la selección de fármacos de alto rendimiento para los estudios de eficacia y toxicología.

Una de las principales ventajas de los organoides es su versatilidad. Se puede ajustar el diseño del organoide para representar una función específica a través de un enorme repertorio de herramientas. Las células madre multipotentes son la fuente primaria en los estudios de organoides, ya que pueden diferenciarse directamente en células específicas de tejido. Esto hace que sea más relevante desde el punto de vista biológico y mejor para recapitular los tipos de células constitutivas y la matriz extracelular. Además, el hecho de que se puedan modificar de forma genética permite adquirir información más detallada al estudiar mecanismos de la enfermedad, la acción del fármaco, la resistencia al mismo y la toxicología.

Futuro de la investigación de los organoides

La aparición de organoides relevantes desde el punto de vista biológico y de refinamientos tecnológicos en los flujos de trabajo de los organoides crean espacio para interesantes oportunidades de investigación. El Dr. Fuchs enfatiza el posible uso de embriones sintéticos para simular el desarrollo del embrión, lo que podría impulsar una mejor comprensión del desarrollo humano. También aborda la necesidad de pasar a una rutina de pruebas presintomáticas completamente libre de animales, solicitando a las partes regulatorias que reajusten sus criterios. “De hecho, los modelos animales pueden incluso no ser útiles en las pruebas de productos biológicos, como las vacunas para los anticuerpos que están tan humanizados que son débilmente inmunógenos en los modelos animales. Por lo tanto, no tiene sentido para nosotros utilizar animales que sepan que no estaremos observando el impacto de lo terapéutico”.

El Dr. Pryde espera que la investigación de los organoides pueda contribuir inmensamente a la medicina personalizada. “Los modelos 3D crean esta nueva vía en el espacio terapéutico en torno al acceso al material biológico de los pacientes para identificar posibles sensibilidades o resistencias a los fármacos. Los resultados de este análisis pueden informar a los médicos para que decidan si un determinado fármaco es beneficioso y adecuado para un paciente o no”.

Según Dhamija, es probable que el aprendizaje automático se convierta en una parte más integral de los modelos 3D, especialmente al eliminar riesgos de los sistemas de modelos. “Mientras que en el ámbito académico, el objetivo es perseguir una mayor complejidad, establecer robustos protocolos de análisis de modelos 3D es igual de importante para la industria. Con el aprendizaje automático, los modelos nuevos se pueden hacer más reproducibles, ampliables y coherentes, lo que mitiga el riesgo de discrepancias de datos que provocarían retrasos significativos en la entrega al mercado y a los pacientes".

Sin embargo, la investigación de los organoides tiene un largo camino hacia la perfección. Por supuesto, uno de los problemas consiste en acceder a muestras de pacientes grandes o encontrar un número suficiente de donadores de células madre. Actualmente, los estudios de selección de fármacos y de toxicología no se traducen en ensayos clínicos debido a la variabilidad del paciente. Por este motivo, es necesario ampliar el acceso al material derivado de los pacientes para tener en cuenta estas variaciones en los entornos preclínicos. Además, para mejorar la credibilidad de las predicciones, los investigadores pueden complementar los modelos in vitro con modelos computacionales, lo que también aporta una perspectiva más holística a la enfermedad de interés.

1. Mullard, Asher. "Comparando las tasas de éxito clínico". Nature Reviews Drug Discovery 15,7 ( 2016): 447-448.

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